← NEOIMMUNE AI · Yayınlar
Araştırma raporu

Evre III–IV Kutanöz Melanomda Açıklanabilir Neoantijen Önceliklendirme: Yöntem, Kanıt ve Sınırlar

İstanbul merkezli bir araştırma programının yöntemi, dayandığı kanıt tabanı, değerlendirme ölçütleri ve açıkça kabul ettiği sınırlar.

Araştırma kaynağı — hakemli yayın değildirNEOIMMUNE AI · İstanbulv1.0 · 2026-11-12 CC BY 4.0TR / EN
Künye
NEOIMMUNE AI, İstanbul, Türkiye. Araştırma amaçlıdır; klinik karar desteği değildir.
Hacim
4 sayfa · 1 tablo/şekil · 650 sözcük
SHA-256
508b6be78fd38ea49e3f6be027a489af1fe7dbed93dd027268c9b68c3fa6cc83

Yapılandırılmış özet

Arka plan

Bireyselleştirilmiş neoantijen tedavisi 2026’da ilk faz 3 pozitif sonucunu verdi (INTerpath-001; RFS HR 0,58). Aynı çalışmada taranan hastaların %17’sinde üretim için yeterli doku bulunamadı.

Amaç

Sınırlı deneysel kapasiteyle çalışan bir merkezin aday neoantijenleri hangi sırayla sınaması gerektiğini ve her kararın gerekçesinin nasıl izlenebilir kılınacağını tanımlamak.

Yöntem

Numune yeterliliğinden kanıt kartına uzanan yedi aşama; dört zorunlu kapı; sekiz ajanlı orkestrasyon; beş basamaklı kanıt merdiveni.

Durum

Bu raporun yazıldığı tarihte hiçbir hasta dâhil edilmemiş, hiçbir numune alınmamış ve hiçbir veri üretilmemiştir. Raporda geçen hiçbir sayı bir sonuç değildir.

BÖLÜM 1

Çalışmanın gerekçesi ve soru

Bu rapor, İstanbul merkezli bir araştırma programının evre III–IV kutanöz melanomda neoantijen önceliklendirmesi için öngördüğü yöntemi, bu yöntemin dayandığı kanıtı ve açıkça kabul ettiği sınırları ortaya koyar.

1.1Alanın bugünkü konumu

Bireyselleştirilmiş neoantijen tedavisi, 2026’da ilk kez faz 3 düzeyinde pozitif sonuç verdi. INTerpath-001 çalışmasında, her hastanın tümör mutanomuna ve HLA tipine özgü en fazla 34 neoantijeni kodlayan bir mRNA tedavisi (intismeran autogene), pembrolizumab ile birlikte, plasebo artı pembrolizumaba karşı değerlendirildi. 1 137 hastada, 24,6 aylık medyan izlemde nüks veya ölüm riski %42 azaldı (HR 0,58; %95 GA 0,45–0,75; p<0,001).

Bu sonuç, yaklaşımın ilkesel geçerliliğini gösterir; ancak genel sağkalım ara analizde olgunlaşmamıştır (HR 0,77; %95 GA 0,45–1,31) ve sağkalım yararı henüz gösterilmemiştir. Bu rapor boyunca bu ayrım korunur.

Aynı çalışmanın daha az tartışılan bulgusu, bu programın tasarımını doğrudan bağlar: taranan 1 749 hastanın %17’sinde tedavinin üretilebilmesi için yeterli büyüklükte tümör dokusu yoktu. Alanın darboğazı yalnızca algoritma değil; doku yeterliliği, preanalitik kalite ve zamanlamadır.

1.2Bu programın sorduğu soru

Soru, yeni bir tahmin algoritması üretmek değildir. Soru şudur: sınırlı bir deneysel kapasiteyle çalışan bir merkez, aday neoantijenleri hangi sırayla sınarsa en çok şeyi öğrenir ve her kararın gerekçesini nasıl izlenebilir kılar?

Bu soru, mevcut araçların başarımının ölçülmüş sınırları göz önüne alındığında anlamlıdır. Otuz tahmin aracı üzerinde yapılan bir kıyaslamada ilk-20 peptidin dörtten fazla araçta örtüşme oranı %12 bulunmuştur; dört yaygın neopeptid üretim aracının tümünde üretilen neopeptid oranı ise %22’dir. Bu koşullarda tek bir aracın çıktısına dayanan bir sıralama savunulabilir değildir.

BÖLÜM 2

Yöntem

Hat, numune yeterliliğinden kanıt kartına uzanan yedi aşamadan oluşur. Her aşama bir kapıyla korunur ve her kapı, geçilemediğinde gerekçesiyle kaydedilir.

2.1Kohort ve kapsam

Planlanan kohort 32 hastadır; tüm ekzom dizileme 64 örnekte (tümör ve eşleşmiş normal), RNA dizileme 32 tümör örneğinde öngörülmektedir. Fonksiyonel immünoloji için en fazla 20 HLA uyumlu donör planlanmıştır. Program süresi 24 aydır.

Bu sayıların tamamı planlanan hedeflerdir. Bu raporun yazıldığı tarihte hiçbir hasta dâhil edilmemiş, hiçbir numune alınmamış ve hiçbir veri üretilmemiştir. Raporda geçen hiçbir sayı bir sonuç değildir.

2.2Yedi aşama ve kapılar

Aşamalar sırasıyla şunlardır: numune ve onam; dizileme ve varyant çağırma; HLA tiplendirme; sunum tahmini; deneysel doğrulama; kanıt kartı ve izlenebilirlik; karar ve raporlama. Her aşamanın düzenleyicisi, standardı ve veri kaynağı açıkça tanımlanmıştır.

Dört kapı zorunludur: numune yeterlilik kapısı, HLA bütünlük kapısı, uzlaşı kapısı ve sürüm kaydı kapısı. Numune yeterlilik kapısının aşılamaması «gerçekleştirilemedi» olarak kaydedilir ve hiçbir koşulda negatif sonuç sayılmaz.

TABLO 1Yedi aşama, kapılar ve sorumlu ajan
AşamaKapıAjanDüzenleyici
Numune ve onamYeterlilikA1TİTCK · KVKK
Dizileme ve varyantUzlaşıA2—
HLA tiplendirmeBütünlükA3—
Sunum tahminiUzlaşıA4—
Deneysel doğrulamaKontrol geçerliliğiA5TÜRKAK
Kanıt kartıSürüm kaydıA6—
Karar ve raporlamaİddia disipliniA7TİTCK · SGK
Düzenleyici sütunu boş olan aşamalar, dışarıdan denetime tabi değildir ve merkezin kendi kalite sistemiyle yönetilir. Bu bir sınırdır ve bu şekilde raporlanır.
BÖLÜM 3

Beklenen çıktılar ve değerlendirme ölçütleri

Bu bölüm, programın neyi başarmış sayılacağını önceden tanımlar. Ölçütlerin sonradan değiştirilmesi, raporlamanın en yaygın yanlılık kaynağıdır.

3.1Birincil ve ikincil ölçütler

Birincil ölçüt, önceliklendirilmiş ilk-K aday içinde fonksiyonel olarak doğrulanan aday oranıdır. İkincil ölçütler: araçlar arası ayrışmanın raporlanma bütünlüğü, kanıt kartı eksiksizliği, numune yeterlilik oranı ve kapasite kullanımıdır.

Karşılaştırma ölçütü olarak TESLA’nın açık kıyaslama kümesi kullanılacaktır. TESLA modeli, immünojenik olmayan peptitlerin %98’ini 0,70’in üzerinde kesinlikle elemiş ve 310 epitopluk bağımsız bir kohortta doğrulanmıştır; bu, aşılması değil ulaşılması hedeflenen bir referanstır.

3.2Başarısızlık nasıl raporlanacak

Programın hedeflerine ulaşamaması durumunda, sonuçlar aynı ayrıntıyla raporlanacaktır. Önceliklendirmenin rastgele sıralamadan daha iyi olmadığı bir sonuç, alan için bilgi değeri taşır ve yayımlanması gerekir. Yalnızca olumlu sonuçların raporlandığı bir program, bilimsel katkı üretmez.

Öne çıkanlar
  • Değerlendirme ölçütleri önceden sabitlenmiştir; sonradan değiştirilmeyecektir.
  • Olumsuz sonuç da aynı ayrıntıyla raporlanacaktır.
BÖLÜM 4

Sınırlar ve riskler

Bu bölüm, programın bilinen sınırlarını ve bunların sonuçlara etkisini açıkça listeler.

4.1Kabul edilen sınırlar

Birincisi, örneklem büyüklüğü. Otuz iki hasta, alt grup analizi ya da çok değişkenli modelleme için yeterli değildir; bu ölçekte üretilen her sonuç hipotez üreticidir.

İkincisi, kanıt merdiveninin beşinci basamağının kapsam dışı olması. Tümör-mutasyon geni sentezi ve immünopeptidomik LC-MS/MS ana kapsamda bulunmadığı için, sentetik peptit yüklemesiyle pozitif bulunan adaylar doğal olarak sunulduğu doğrulanmış sayılmaz.

Üçüncüsü, popülasyon yanlılığı. Tahmin modelleri belirli HLA alel gruplarında yoğunlaşan eğitim verisiyle eğitilmiştir; kohortun alel dağılımı raporlanacak ve eğitim verisi yoğunluğu düşük aleller kanıt kartında işaretlenecektir.

Dördüncüsü, dış denetim eksikliği. Yedi aşamanın dördünde dışarıdan düzenleyici denetim yoktur; bu aşamalar merkezin kendi kalite sistemiyle yönetilmektedir.

Sınırlar
  • 32 hastalık kohortta üretilen her sonuç hipotez üreticidir.
  • Yedi aşamanın dördünde dışarıdan düzenleyici denetim bulunmamaktadır.

Kaynaklar

  1. Alexandrov, L. B., Nik-Zainal, S., Wedge, D. C., et al. (2013). Signatures of mutational processes in human cancer. Nature, 500, 415–421. doi:10.1038/nature12477
  2. Bassani-Sternberg, M., Bräunlein, E., Klar, R., et al. (2016). Direct identification of clinically relevant neoepitopes presented on native human melanoma tissue by mass spectrometry. Nature Communications, 7, 13404. doi:10.1038/ncomms13404
  3. Becker, J. P., & Riemer, A. B. (2022). The importance of being presented: target validation by immunopeptidomics for epitope-specific immunotherapies. Frontiers in Immunology, 13, 883989. doi:10.3389/fimmu.2022.883989
  4. Bentzen, A. K., Marquard, A. M., Lyngaa, R., et al. (2016). Large-scale detection of antigen-specific T cells using peptide-MHC-I multimers labeled with DNA barcodes. Nature Biotechnology, 34(10), 1037–1045. doi:10.1038/nbt.3662
  5. Chihab, L. Y., Burel, J. G., Miller, A. M., et al. (2025). Comparative performance analysis of neoepitope prediction algorithms in head and neck cancer. Frontiers in Immunology, 16, 1494453. doi:10.3389/fimmu.2025.1494453
  6. Collins, G. S., Moons, K. G. M., Dhiman, P., et al. (2024). TRIPOD+AI statement: updated guidance for reporting clinical prediction models that use regression or machine learning methods. BMJ, 385, e078378. doi:10.1136/bmj-2023-078378
  7. Hoenisch Gravel, N., Nelde, A., Bauer, J., et al. (2023). TOFIMS mass spectrometry-based immunopeptidomics refines tumor antigen identification. Nature Communications, 14, 7472. doi:10.1038/s41467-023-42692-7
  8. Hundal, J., Kiwala, S., McMichael, J., et al. (2020). pVACtools: a computational toolkit to identify and visualize cancer neoantigens. Cancer Immunology Research, 8(3), 409–420. doi:10.1158/2326-6066.CIR-19-0401
  9. Khattak, M. A., Carlino, M. S., Meniawy, T., et al. (2026). Intismeran autogene plus pembrolizumab versus pembrolizumab alone in high-risk resected melanoma: 5-year update of the randomised phase 2b KEYNOTE-942 study. Journal of Clinical Oncology. doi:10.1200/JCO-26-00835
  10. Koşaloğlu-Yalçın, Z., Blazeska, N., Vita, R., et al. (2023). The Cancer Epitope Database and Analysis Resource (CEDAR). Nucleic Acids Research, 51(D1), D845–D852. doi:10.1093/nar/gkac902
  11. Long, G. V., et al. (2026). INTerpath-001: phase 3 study of the mRNA-based individualized neoantigen therapy intismeran autogene plus pembrolizumab versus pembrolizumab alone for adjuvant treatment of resected stage IIB–IV melanoma. ESMO Congress 2026, Madrid, Abstract LBA1. NCT05933577.
  12. Müller, M., Huber, F., Arnaud, M., et al. (2023). Machine learning methods and harmonized datasets improve immunogenic neoantigen prediction. Immunity, 56(11), 2650–2663.e6. doi:10.1016/j.immuni.2023.09.002
  13. Newey, A., Griffiths, B., Michaux, J., et al. (2019). Immunopeptidomics of colorectal cancer organoids reveals a sparse HLA class I neoantigen landscape and no increase in neoantigens with interferon or MEK-inhibitor treatment. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 7, 309. doi:10.1186/s40425-019-0769-8
  14. Ott, P. A., Hu, Z., Keskin, D. B., et al. (2017). An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature, 547, 217–221. doi:10.1038/nature22991
  15. Purcell, A. W., Ramarathinam, S. H., & Ternette, N. (2019). Mass spectrometry-based identification of MHC-bound peptides for immunopeptidomics. Nature Protocols, 14(6), 1687–1707. doi:10.1038/s41596-019-0133-y
  16. Reynisson, B., Alvarez, B., Paul, S., Peters, B., & Nielsen, M. (2020). NetMHCpan-4.1 and NetMHCIIpan-4.0: improved predictions of MHC antigen presentation. Nucleic Acids Research, 48(W1), W449–W454. doi:10.1093/nar/gkaa379
  17. Richters, M. M., Xia, H., Campbell, K. M., et al. (2019). Best practices for bioinformatic characterization of neoantigens for clinical utility. Genome Medicine, 11, 56. doi:10.1186/s13073-019-0666-2
  18. Robins, H. S., Campregher, P. V., Srivastava, S. K., et al. (2009). Comprehensive assessment of T-cell receptor beta-chain diversity in αβ T cells. Blood, 114(19), 4099–4107. doi:10.1182/blood-2009-04-217604
  19. Robinson, J., Barker, D. J., Georgiou, X., Cooper, M. A., Flicek, P., & Marsh, S. G. E. (2020). IPD-IMGT/HLA Database. Nucleic Acids Research, 48(D1), D948–D955. doi:10.1093/nar/gkz950
  20. Sahin, U., Derhovanessian, E., Miller, M., et al. (2017). Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature, 547, 222–226. doi:10.1038/nature23003
  21. Schumacher, T. N., & Schreiber, R. D. (2015). Neoantigens in cancer immunotherapy. Science, 348(6230), 69–74. doi:10.1126/science.aaa4971
  22. Walsh, I., Fishman, D., Garcia-Gasulla, D., et al. (2021). DOME: recommendations for supervised machine learning validation in biology. Nature Methods, 18(10), 1122–1127. doi:10.1038/s41592-021-01205-4
  23. Weber, J. S., Carlino, M. S., Khattak, A., et al. (2024). Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study. The Lancet, 403(10427), 632–644. doi:10.1016/S0140-6736(23)02268-7
  24. Wells, D. K., van Buuren, M. M., Dang, K. K., et al. (2020). Key parameters of tumor epitope immunogenicity revealed through a consortium approach improve neoantigen prediction. Cell, 183(3), 818–834.e13. doi:10.1016/j.cell.2020.09.015
  25. Wilkinson, M. D., Dumontier, M., Aalbersberg, I. J., et al. (2016). The FAIR Guiding Principles for scientific data management and stewardship. Scientific Data, 3, 160018. doi:10.1038/sdata.2016.18
  26. World Medical Association (2013). Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA, 310(20), 2191–2194. doi:10.1001/jama.2013.281053
  27. Zaghla, B. K. Q., et al. (2026). Systematic evaluation of neoepitope predictions challenges clinically observed T-cell responses and their impact on immune evasion. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, e013271. doi:10.1136/jitc-2025-013271
© 2026 NEOIMMUNE AI · İstanbul, Türkiye · Araştırma amaçlı kullanım — klinik karar desteği değildir. Tüm yayınlar